Hofmann重排是最古老的以及构建胺的常用合成方法. 但是用于该方法的比较实用的试剂仍然是比较少的. 使用溴的碱性溶液的方法收率不是很令人满意,并且不是很稳定. 因此开发了许多其他的氧化体系,比如高价碘(III)试剂( PhI(OCOCF3)2, PhIO-HC02H, PhI(OTs)OH, and PhI(OAc)2 ); 四乙酸铅; 苄基三甲基三溴化铵; NBS-AgOAc。
碱在其中起了很大的作用。如果没有KOH, 只能拿到4，没有产物脲生成。加入0.25当量KOH后，发现4减少了，脲2多起来。当使用2.5eq KOH，1eq NBS的时候，最大达到60%转化，并且生成1.1%的4和11.7%的5。很明显，如果没有碱，那么NBS只是一个溴化试剂，但是当有碱存在的时候，NBS就具有了氧化剂的功能。
接下来通过低温NMR进行研究. KOH溶解在氘水里面，冷却到-5°C后，加入NBS。定期取样做1H和13C测试。结果表明，当NBS溶解的时候，已经没有NBS存在了。主要的产物经过鉴定为琥珀酰胺酸二甲盐（8）以及琥珀酰亚胺钾盐（7）。其中转换成7是可逆的，经过时间推移，NBS与7之间的平衡被不可逆转化为8打破。16h后，有96%的8生成了。再增加时间，出现了新的化合物10。经过表征10是8的Hofmann重排产物。
在Hofmann重排中，真正起作用的氧化剂是琥珀酰胺酸二甲盐8。反应结束后通过过滤，得到的化合物NMR表征，确定是琥珀酰胺酸二甲盐。但是想通过往琥珀酰胺酸里面加入Br2/KOH制备盐8并没有成功。它只能通过NBS的开环得到，想用KOBr进行氧化无效。
基本反应进程：酰胺1先被8氧化成N-Br酰胺14，然后重排成异氰酸酯，被分子内氨基捕获，生成产物2。
这篇文献看的非常过瘾，其实这种问题在我们合成的过程中经常碰到，具有很大的普遍性，只不过很多合成人员碰到了，并不当一回事，也不去思考为什么转化不完，导致反应有所缺陷。
学习：
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知己知彼，百战不殆。这是化学合成永恒的话题，这属于意识问题。很多人瞧不起理论验证，机理研究，图快，不愿意探究。长久发展下去，你除了成为交货工具以外，在理论以及认知上，没有丝毫进步。刚开始你可能比别人快点，但是过一段时间，差距马上缩短，紧接着被反超。磨刀不误砍柴工，有时间的话，多去探究探究下究竟，自己研究下机理，百利而无一害。化学反应有果，其中必有一个因在那里，没有弄清楚因，永远只能被反应牵着鼻子走。
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NBS的双重特性：溴化试剂和氧化剂。怎么去调控或者将选择性做出来。选择性有时候是通过不同的试剂来调控的，同一个试剂采用不同的操作方式也可以调控选择性。
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对投料顺序要有充分的认识。这是一个大问题，不是小问题，情况千变万化。最近我们做一个项目PPh3+Br2，生成的中间体也是在温度较高的时候不稳定，如果你及时把原料加进去，中间体一生成就被捕获，就降解的少。中间体的稳定性是有机合成高效与否的一个重点，有机化学讲究匹配，如果中间体生成过快或者过慢，都会对化学反应收率产生巨大影响。中间体生成的速度刚刚好，或者采用措施，降温，加添加剂，加配体等方式稳定住中间体，都可以把反应从很烂做到很好。反应效果差，自己先思考下，中间的中间体是什么？有没有什么办法可以稳定下这个中间体？
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Hofmann重排制备脲。这是合成脲的一个常见方法。看到脲，可以思考下能不能用此重排来合成。当然这个重排有几种原料可以过来，比如羧酸用curtisus重排，酰胺用Hofmann重排，异羟肟酸酯用Lossen重排。
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使用氘代试剂开反应，可以研究反应历程。现在有各种各样的氘代试剂，直接用氘代试剂做反应，进行NMR跟踪，可以获得很多信息。
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机理这种东西，你多做一些反应，它可能可以提供一些奇奇怪怪的数据。很多时候，人为控制的数据都不是好数据，客观做出来的奇怪数据可能对机理解释效果更大，更能打你脸~~。所以多去收集数据，不会有错。
原文：J. Am. Chem. Soc. 1994, 11 6, 7947-7948