此前我们与大家分享了手性双齿膦配体BINAP的发现历程及合成方法，使用这种配体制得的Ru配合物Ru(OAc)2(BINAP)可用作催化剂，以H2作为氢化来源将烯胺、α,β-不饱和羧酸及（高）烯丙醇等不同类型化合物的C=C双键对映选择性氢化，而RuX2(BINAP)（X = Cl, Br, I）则可参与β-酮酸酯、α位官能化（羟基、烷氧基、二烷基氨基、卤素等）的酮C=O双键的不对称催化氢化。除此之外，人们还可针对某些底物，将手性BINAP的特定位点进行取代基修饰，调整其空间及电子特性，进而提高催化剂的催化活性及手性诱导能力（见文末推荐阅读）。
1995年，Ryoji Noyori教授正主持一项重要的国家基金项目（the ERATO Molecular Catalyst Project）。尽管彼时他发展的Ru/BINAP不对称催化氢化体系已在大规模的工业化生产中得到了广泛的应用，但他本人也意识到，其底物适用范围仍旧存在很大的局限性，于是开始考虑对Ru配合物催化剂的结构作进一步改进。
最简单的策略自然是改变修饰的配体，以往人们考察的对象主要可分为两类，一种是非质子型、电中性的配体，要么拥有较强的σ给电子能力（如三级膦、三级胺），要么具备一定的π给电子特性（如二烯），另一种则为阴离子型配体（如卤素负离子、烷氧负离子），质子型、电中性的醇、一级/二级胺则鲜少涉及。这类化合物的给电子能力较差，通常仅作为溶剂在有机化学反应中出现，但相比上述提到的配体，同样具有特殊的优势。游离的醇羟基、氨基均可作为氢键供体与羰基的O原子产生氢键相互作用，假使其在反应过渡态的作用强度高于基态，便能有效促进氢化反应进行。下图为该类分子（记作LH）用作配体时通过氢键相互作用辅助过渡金属氢化物中负氢物种转移至羰基C可能的反应机制。
有了以上结果，他进一步探究其不对称模式的催化氢化过程，设计出手性的Ru催化剂，将PPh3换作手性双齿膦配体BINAP，并引入手性的乙二胺。一系列简单的芳香酮类化合物均能以优异的产率和对映选择性得到相应的不对称氢化产物。后续他还发现，杂芳香酮、烯基酮同样适用于该催化体系，其中C=C双键不会受到明显的影响，催化剂的转化数（TON）与转化频率（TOF）均十分理想。酯基、酰氨基、硝基等敏感基团也可以很好地兼容，部分底物可根据实际情况对BINAP和乙二胺的结构进行精细调整，优化反应结果。当然，两者存在立体构型相互匹配的问题，R构型的双齿膦配体与R构型的二胺组合催化效果更好，前者为S构型，后者也需换用S构型。
除此之外，Ryoji Noyori教授还基于以上研究成果发展了不对称催化转移氢化体系，此时无需再使用手性BINAP，仅需利用手性二胺或氨基醇配位的Ru催化剂便可完成α,β-炔基酮、芳香酮甚至氘代芳香醛的不对称转移氢化，反应以iPrOH作为转移氢化试剂。而当以HCOOH/Et3N作为转移氢化来源时，亚胺也可实现相应的转化。
时值2020年，美国莱斯康制药公司（Lexicon Pharmaceutical, Inc.）的Matthew M. Zhao博士与Wenxue Wu博士合作，借助类似的Ru催化体系完成了百公斤量级三氟甲基芳基酮的不对称还原氢化，这种手性醇结构是色氨酸羟化酶抑制剂LX1031的重要组成单元，后者可用于治疗肠易激综合征（IBS）。
回顾Noyori不对称氢化的发展历程，从手性双齿膦配体的出现，到Rh、Ru不对称催化氢化体系的相继建立，乃至进一步的改进优化拓展其底物适用范围，每一个阶段都经历了坚持不懈的钻研和努力。路漫漫其修远兮，这条探索之路可能并未就此抵达终点，Ryoji Noyori教授也在2001年诺贝尔奖颁奖典礼的演讲中满心期许，期待人们能在不对称催化氢化领域的研究中继续前行。
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