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News2021.07.12

颜宁团队再发Nature!

疼痛的滋味很难受,有时候痛起来真“要命”。痛,这看似发生在一瞬间的感受,其实包含着一系列信号传递。阻断痛觉,首先要弄清其传感通路。

2021年7月7日,普林斯顿大学颜宁团队Nature 在线发表题为“Structure of human Cav2.2 channel blocked by the painkiller ziconotide”的研究论文,首次解析了人源神经组织N型电压门控钙离子通道3.1埃分辨率的高清三维结构,为理解其功能提供了线索。

研究还解析了3.0埃的止痛药齐考诺肽(Ziconotide)阻断该通道的结构,为该通道的特异性止痛药物研发提供思路

齐考诺肽由螺旋 P1 和 P2 完全协调,螺旋 P1 和 P2 支持选择性过滤器,以及 α1 重复 II、III 和 IV 中的细胞外环 (ECL)。为了适应齐考诺肽,重复III和α2δ-1的ECL必须一致向上倾斜。三个电压感应域 (VSD) 处于去极化状态,而重复 II 的 VSD 表现出向下构象,该构象由 Cav2 独特的细胞内片段和磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸分子稳定。该研究揭示了齐考诺肽封闭 Cav2.2 特异性孔的分子基础,并为研究 Cav 通道中的机电耦合建立了框架。

另外,2021年颜宁团队在Science,PNAS,Cell Reports 等发表6项研究成果,在电压门控钠(Nav)通道,己糖蛋白等结构取得了重要进展

Cav2.2 通道也被称为 N 型 Cav 通道,因为它们在中枢和外周神经系统中的递质释放中发挥作用。将电压依赖性 Ca2+ 导电核心亚基 α1 的不同剪接形式与辅助亚基(包括细胞外 α2δ 和胞质 β 亚基)相结合,可产生各种 Cav2.2 异聚体,这些异聚体表现出不同的膜分布和生物物理特性 。初级传入末梢中的 Cav2.2 通道参与疼痛信号传导。因此,抑制 Cav2.2 活性代表了开发镇痛剂的策略。

Cav2.2 可以被许多肽毒素有效和选择性地抑制,其中一些已被用于药理学应用。其中,ω-conotoxin MVIIA 被开发用于生产齐考诺肽(也称为 SNX-111 和 Prialt),已被美国食品和药物管理局批准用于治疗重度疼痛 。然而,其鞘内应用和副作用限制了齐考诺肽的广泛使用。需要与齐考诺肽结合的 Cav2.2 的高分辨率结构来阐明亚型特异性抑制的分子基础,并促进药物发现。

兔 Cav1.1 和人 Cav3.1 单独以及与各种调制器复合的冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 结构先前已发表。尽管存在大量序列变异,Cav1.1 和 Cav3.1 的跨膜区结构相似,包括四个同源重复序列(指定为 I、II、III 和 IV。来自四个重复的跨膜片段 5 和 6(S5 和 S6)包围了被四个 VSD 包围的中央孔域,每个 VSD 由 S1 到 S4 构成。与保守的跨膜结构域相反,重复序列(I-II 接头和 II-III 接头)和 C 端区段之间的长接头在长度和一级序列上都有很大差异。这些胞质片段在 Cav 和密切相关的 Nav 通道的结构中仍未得到解决。

孔域的门控与 VSD 响应膜电位变化的运动相耦合,这种机制称为机电耦合。尽管有细微的偏差,但之前报道的 Cav1.1 和 Cav3.1 通道的所有结构都表现出类似的“失活”状态,其中孔域是封闭的,所有四个 VSD 都处于“向上”构象 。研究机电耦合需要对不同构象的通道进行结构解析。

该研究展示了在存在或不存在齐考诺肽的情况下人类 Cav2.2(包括核心 α1 和辅助的 α2δ-1 和 β3 亚基)的冷冻电子显微镜结构。

齐考诺肽由螺旋 P1 和 P2 完全协调,螺旋 P1 和 P2 支持选择性过滤器,以及 α1 重复 II、III 和 IV 中的细胞外环 (ECL)。为了适应齐考诺肽,重复III和α2δ-1的ECL必须一致向上倾斜。三个电压感应域 (VSD) 处于去极化状态,而重复 II 的 VSD 表现出向下构象,该构象由 Cav2 独特的细胞内片段和磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸分子稳定。该研究揭示了齐考诺肽封闭 Cav2.2 特异性孔的分子基础,并为研究 Cav 通道中的机电耦合建立了框架。

本文来源:iNature、小柯生命,版权属于原作者,仅用于学术分享。

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