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News2021.04.06

论全合成的意义是什么?

作者:Amedus Pan
链接:https://www.zhihu.com/question/29971756/answer/46307017
来源:知乎
著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权,非商业转载请注明出处。

全合成的意义其实是由时代改变一直在改变的,这里所指的全合成当然是指有机天然产物全合成。

在Woodward之前的时代,科学家们分离了天然产物,通过各种非常拙劣的分析手段(相当于现今的分析手段)例如红外、质谱、非常低分辨率的NMR确定或猜测其结构。而该天然产物的结构其实是无法被完全确定的,这个过程就和盲人摸象一样。那么一般只有一种办法确定其结构,就是合成它!换言之,在那个年代,全合成的意义在于确定物质结构。

在Woodward的时代,各种先进的分析仪器也开始崭露头角,可以更容易更准确的知道其具体的结构。Woodward大神告诉大家一件事情:自然里面所有合成的物质,人类都可以把它在实验室里做出来。无非就是多少人力和物力的问题。所以这个阶段的全合成在我看来是证明人类的能力。

在Woodward之后的时代,是小分子制药的黄金发展时期。全合成技术变得尤为重要,如何更快更有效率的合成分子?以及如何优化分子以达到更好的药效?全合成已经不单单是合成天然产物,降低提纯成本的手段,已经变成唯一获得天然产物类似物的手段。

在小分子黄金时期过后,也就是当下……生物制药开始大行其道,小分子制药的市场一再萎缩,大批全合成化学家失业。很多的合成化学家其实开始思考全合成的意义。很多科学家仍然沿袭之前的思路。解析确定结构,或者优化合成路线,在合成中研究出新的方法学等。

即时在今时今日,也有结构解析错误,最后通过全合成发现并修改结构的故事。例如Baran大神的Palau’amine的故事,由于一开始提供的结构错误致使第一个全合成诞生的困难。详见:The Pursuit of Palau’amine。类似的故事在我之前的组也发生过,合成一个化合物的Library A-D, 认为ABCD四个化合物仅仅是手性上的区别,通过全合成后发现其中一个合成出来的分子无法与天然产物的分子的谱图匹配,最后发现其中一个并非是手性异构还是结构异构。详见:nature.com/nchem/journa

对于这个问题,Baran大神的做法是专门挑那些已经无法再提纯到的物质!也就是那些世界上只有0.x mg的天然产物,已经无法再用自然的手法提取,除了人工合成它,我们还有什么办法得到他们呢?

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